青霉素类药物皮试试剂及其制备方
                               专利号：201010248487.7
专利简介
1. 基本原理：青霉素（苄青霉素,PG）于1941年用于临床。良好的疗效和几乎无毒性，使它一直列为抗生素的首选药。但PG也是引起过敏反应发生率较高的药物，指数约4—6%，0.5—1/1,000表现为中度至严重过敏反应，1—2/100,000为致死性反应。鉴于上述情况，1950年起临床广泛使用PG50单位作皮内试验，以预报个体对PG的敏感状态，阳性率约50%，假阳性率大于30%；亦有极少数病人因皮试引发过敏性休克。
           1960年瑞士AL.de Weck首先证实苄青霉噻唑酰（Benzylpenicilloyl,BPO）是引起PG过敏反应的主要抗原决定簇，并合成一种多价皮试试剂—苄青霉噻唑酰—多赖氨酸（Benzylpenicilloyl—polylysine，PPL），显著提高阳性率，约90%；PG过敏反应发生率下降至0.5%。
由于在制备PG过程中，通常伴有少量其它PG降解物，尤以苄青霉噻唑羧酸盐（Benzylpenicilloate），它和微量PG混合后称次要决定抗原决定簇（MDM），皮试阳性率约74%。经大量临床试验证明PPL和MDM联合皮试，阳性率约为97.6%,假阳性罕见,可排除发生严重即刻过敏反应。1982年起发达国家广泛使用。
2. 工艺路线 （查阅专利）
3. 技术关键及主要创新点
技术关键：
PPL：尽可能达到一个赖氨酸结合一个BPO基团，饱和度>90%
MDM：Benzylpenicilloate占MDM的60%以上
主要创新点
       改进后的产品和国际金标准—瑞士产品（PENKET）平行对照临床试验无差异。但现有国外产品采用合成法制备多赖氨酸（10个），即结合10个BPO基团（通式如下），因此产品价格贵，难以普及。
             O        O
             ‖       ‖
HO-[LYS(BPO)]5- C-CH2-CH2-C-[Lys(BPO)]5-OH
     本法采用长链多赖氨酸水解后成分子量有差异的短链多赖氨酸。分子量限定为1000—10,000.结合BPO基团后,以下述通式表示。
    BPO  BPO  BPO  BPO  BPO  BPO
      ｜  ｜    ｜    ｜    ｜  ｜
BPO – Lys – Lys –  Lys –  Lys----- Lys – Lys - COOH
      上述两种类型的多赖氨酸是产品的最主要原料，价格差异至少高达15-20倍以上，由此决定了成本的差异；解决了因为价格而无法推广使用。
应用前景分析；
世界卫生组织定期制定及修正的基本药物使用指南中，一直将PG列为抗生素的首选药物。特别是我国医改将步入深水区（13亿人口的医疗保障）；大气污染及雾霾天气正导致上呼吸道感染快速上升，梅毒，淋病等性病增多，自然灾害频发…….。长期滥用抗生素正导致超级细菌出现。反之，近20年由于对第一代PG皮试的灵敏度低，特异性差，国际上基本淘汰。导致很少使用此类药物；而美国因第二代PG皮试质量不合格—假阳性率过高，于2000年退市,使原来的耐药菌株逐年下降（2004-2007年美国医改前调查证实）。当今国际经济不景气的大环境下，抗生素的使用和研究也转向青霉素类药物（附合抗生素轮休制）。总之2013年美国全民医保获得国会通过和执行证明,PG第二代皮试质量和PG类药物在医改中的重要性。因此青霉素类药物东山再起势不可挡。
如上所述,改进后的PG皮试价格在国内国际上将有绝对竞争优势和充分的利润空间。
独家转让（国际惯例）